CRISPR pour le cancer fait un grand pas en avant

RLes chercheurs ont franchi une étape importante vers un objectif longtemps souhaité : l’utilisation de la technologie d’édition de gènes CRISPR pour traiter le cancer.

Dans un étude publiée dans La nature, les scientifiques ont recruté 16 personnes qui avaient déjà reçu un traitement standard pour leur cancer (qui comprenait le côlon, la tête et le cou, les poumons, la peau, etc.) mais dont les cancers étaient revenus. Ils voulaient utiliser la thérapie d’édition génique d’une nouvelle manière et administrer aux patients une armée de cellules immunitaires génétiquement modifiées pour lutter spécifiquement contre leurs cancers individuels.

Les scientifiques ont séquencé génétiquement les cellules sanguines et les tumeurs de chaque patient afin de déterminer quelles séquences uniques sur leurs cancers cibler. Ils ont utilisé ces informations pour isoler les cellules immunitaires du sang des patients dont les récepteurs des lymphocytes T correspondaient aux mutations cancéreuses. Ils ont stimulé cette population de cellules reconnaissant le cancer en en faisant plus de copies. Dans cette population de cellules de patients en laboratoire, ils ont utilisé des guides moléculaires pour instruire CRISPR pour supprimer les séquences génétiques d’un récepteur spécifique des lymphocytes T, qui reconnaît les protéines étrangères, et les remplacer par un gène qui pourrait se lier aux cellules cancéreuses et les attaquer. Avant de réintroduire ces cellules modifiées par CRISPR aux patients, les chercheurs ont traité les patients par chimiothérapie afin d’épuiser la plupart de leurs cellules immunitaires existantes ; les nouvelles cellules génétiquement modifiées ont ensuite pu se peupler et se développer afin de finalement trouver et attaquer les cellules cancéreuses qu’elles étaient censées identifier.

“Nous reprogrammons le système immunitaire d’un patient pour cibler son propre cancer”, déclare Stefanie Mandl, directrice scientifique de PACT Pharma, qui a aidé à développer et à fabriquer la thérapie basée sur les recherches du laboratoire du Dr Antoni Ribas à l’Université de Californie à Los Angeles. Anges. “C’est un médicament vivant, donc vous pouvez donner une dose et idéalement avoir une protection à vie [from the cancer].”

Alors que les stratégies précédentes basées sur CRISPR pour le cancer impliquaient la suppression de gènes dans les cellules cancéreuses qui les aident à se développer ou qui empêchent le système immunitaire de reconnaître et d’attaquer les cellules malignes, cette approche introduit des cellules immunitaires spécifiques contre le cancer qui aideront finalement le patient à éviter les récidives. aussi bien.

Ribas, l’un des co-auteurs principaux de l’étude, a cofondé PACT pour faire passer le traitement du laboratoire aux patients, et cette première étude de phase I a montré que la thérapie était sûre. L’étude n’a pas été conçue pour tester l’efficacité de la thérapie CRISPR, de sorte que les résultats ne sont pas entièrement indicatifs de la puissance de la thérapie. Mais dans ce premier essai, le traitement a aidé cinq des 16 patients à stabiliser leur maladie afin qu’ils n’aient pas progressé, tandis que 11 n’ont montré aucun bénéfice.

Même si les résultats n’ont pas montré de manière concluante que la thérapie CRISPR fonctionne, Ribas et son équipe sont convaincus que le processus peut être affiné pour bénéficier à davantage de patients. “Nous devons rendre cela plus puissant”, dit-il. “Nous savons maintenant que nous pouvons prendre des cellules et les rediriger vers des mutations cancéreuses, nous devons donc les armer et leur donner plus d’armes pour combattre le cancer, et plus de capacité à survivre une fois qu’elles sont dans les tumeurs.”

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La théorie derrière le traitement est d’améliorer la capacité existante du corps à diriger les cellules immunitaires pour reconnaître le cancer. Bien que certaines de ces cellules T soient présentes dans les tumeurs, elles ne sont souvent pas en quantité suffisante pour avoir un impact sur la tumeur. Les équipes de Ribas et Mandl ont décidé d’empiler le pont en faveur du système immunitaire en faisant une enquête approfondie sur les protéines qui étaient uniques aux cellules cancéreuses d’un patient et qui ne se trouvaient pas sur leurs cellules normales. Il s’agit d’une approche hautement personnalisée pour traiter le cancer et impliquer de passer au peigne fin des milliers de mutations, puis de réduire la liste à près de 200 qui étaient spécifiques au cancer respectif de chaque patient.

Les chercheurs ont ensuite utilisé CRISPR pour découper le code génétique d’un récepteur qui apparaît sur les cellules T du patient et les remplacer par le code d’un gène qui reconnaît les protéines de leur cancer. Il était nécessaire de supprimer le code existant, dit Ribas, pour s’assurer que le nouveau code génétique ne crée pas de problème de sécurité. Le récepteur des lymphocytes T est composé de deux chaînes protéiques, et si l’une des chaînes protéiques du code d’origine du patient se combinait avec la chaîne de celle qui vient d’être insérée, cela pourrait créer un nouveau récepteur que le corps pourrait ne pas reconnaître.

“L’approche d’édition CRISPR a très bien fonctionné, et les guides que nous avons utilisés ont coupé le génome en un seul endroit, où nous avons retiré le gène et inséré l’autre gène”, explique Ribas. L’étude a d’abord été réalisée chez quelques patients, à faible dose [of the edited cells that were infused], et l’équipe a travaillé jusqu’à une dose plus élevée une fois que la thérapie est apparue sûre. Chez le premier patient, seulement 1 % des cellules T du patient ont montré des signes d’édition et contenant le gène ciblant le cancer, mais chez les deux derniers patients, qui ont reçu une dose plus élevée du produit CRISPR, 40 % de leurs cellules T sont devenues redirigés pour attaquer leur cancer.

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C’est une première étape encourageante, et PACT prévoit de continuer à affiner le traitement. Mandl dit qu’une telle approche hautement personnalisée, dans laquelle le produit CRISPR a été conçu de manière sur mesure pour cibler le cancer de chaque patient, ne sera pas réalisable à grande échelle. Dans cet essai, il a fallu en moyenne 5,5 mois à partir du moment où les cellules et les tumeurs des patients ont été séquencées génétiquement pour trouver les bonnes séquences à cibler pour CRISPR. « Nous devons améliorer le délai d’exécution et l’efficacité de l’ensemble du processus, et cela peut être fait », déclare Mandl.

PACT prévoit de se concentrer sur la recherche de cibles spécifiques au cancer sur les lymphocytes T qui sont partagées par un plus grand nombre de personnes afin de développer une thérapie qui se situe quelque part entre le processus hautement personnalisé utilisé par les scientifiques dans l’essai actuel et une solution unique. stratégie. L’espoir est de trouver une suite d’objectifs partagés que de nombreuses personnes partagent et de trouver la meilleure solution pour les patients parmi celles-ci : une approche qui est toujours personnalisée, mais pas aussi laborieuse qu’un traitement sur mesure.

Pour l’instant, les résultats montrent qu’il est possible d’utiliser CRISPR pour entraîner le système immunitaire d’un patient à mieux cibler le cancer. C’est la première étape pour permettre aux gens de devenir leurs propres usines de lutte contre le cancer, générant des cellules immunitaires pour attaquer toute croissance maligne avant qu’elle ne devienne détectable. C’est dans le domaine du possible, dit Ribas, mais il faudra plus d’études et de peaufinage du système que lui et son équipe ont testé.

“C’est sans doute la thérapie la plus compliquée administrée aux humains”, dit-il. « Mais notre objectif est de rediriger le système immunitaire pour qu’il reconnaisse le cancer, qu’il s’agisse d’un cancer du sang ou d’une tumeur solide. Tant qu’il a des mutations qui le rendent différent des cellules normales, nous pouvons potentiellement faire une thérapie pour le traiter.

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