La bêta-amyloïde cause-t-elle la maladie d’Alzheimer ou est-ce autre chose à blâmer ? : Coups

Un médecin pointe du doigt les résultats d’une TEP qui font partie de la recherche sur la maladie d’Alzheimer. De nombreux travaux dans ce domaine portent sur une substance appelée bêta-amyloïde. Une nouvelle étude pourrait tester si c’est la bonne cible.

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Un médecin pointe du doigt les résultats d’une TEP qui font partie de la recherche sur la maladie d’Alzheimer. De nombreux travaux dans ce domaine portent sur une substance appelée bêta-amyloïde. Une nouvelle étude pourrait tester si c’est la bonne cible.

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Une idée qui a propulsé la recherche sur la maladie d’Alzheimer depuis plus de 30 ans approche de son heure de gloire.

Les scientifiques lancent une étude conçue pour confirmer ou infirmer l’hypothèse selon laquelle la maladie d’Alzheimer est causée par une substance collante appelée bêta-amyloïde. L’étude donnera un médicament anti-amyloïde expérimental à des personnes aussi jeunes que 18 ans qui ont des mutations génétiques qui provoquent souvent l’apparition de la maladie d’Alzheimer dans la trentaine ou la quarantaine.

L’étude intervient après que plusieurs médicaments expérimentaux ont manqué pour prévenir le déclin de la mémoire et de la pensée même s’ils ont réussi à éliminer l’amyloïde du cerveau des patients aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer. Ces échecs ont érodé le soutien à l’idée que l’amyloïde est responsable d’une cascade d’événements qui conduisent finalement à la mort des cellules cérébrales.

“Beaucoup d’entre nous pensent que c’est le test ultime de l’hypothèse amyloïde”, déclare Dr Randall Batemanprofesseur de neurologie à la faculté de médecine de l’Université de Washington à St. Louis. “Si cela ne fonctionne pas, rien ne fonctionnera.”

La nouvelle expérience, appelée Essai de prévention primaire DIAN-TUdevrait commencer à recruter des patients d’ici la fin de l’année.

Une explication avec une histoire

L’hypothèse amyloïde peut être attribuée à Dr Aloïs Alzheimerun pathologiste qui a décrit pour la première fois la maladie qui portera son nom en 1906.

Alzheimer travaillait dans une clinique psychiatrique à Munich, où il a eu la chance de procéder à une autopsie sur une femme décédée à 50 ans après avoir subi des pertes de mémoire, de la désorientation et des hallucinations. Il a observé que le cerveau de la femme avait une “maladie inhabituelle du cortex cérébral”, y compris une “plaque sénile” généralement observée chez les personnes beaucoup plus âgées.

Dans les années 1980, les scientifiques montré que ces plaques étaient constituées de bêta-amyloïde, une substance qui existe sous de nombreuses formes dans le cerveau, des molécules simples flottant librement aux grands assemblages qui forment les plaques collantes rapportées par Alzheimer.

Depuis cette découverte, la plupart des efforts pour traiter la maladie d’Alzheimer ont impliqué des médicaments qui ciblent diverses formes d’amyloïde. Et cette approche a toujours du sens, dit Bateman.

“Nous avons 30 ans de données solides, des milliers d’études qui disent toutes que c’est suffisant pour causer la maladie d’Alzheimer”, dit-il.

Mais les doutes sur l’hypothèse amyloïde ont augmenté à mesure que la liste des échecs médicamenteux s’est allongée au cours de la dernière décennie.

Par exemple, Bateman et une équipe de chercheurs ont été incapables d’arrêter la maladie d’Alzheimer dans une étude sur des patients qui ont reçu le médicament anti-amyloïde gantérumab.

“Ce que nous avons découvert, c’est qu’il avait inversé les plaques amyloïdes dans leur cerveau”, explique Bateman. “Nous n’avons pas eu de preuve d’un avantage de la mémoire de la pensée.”

Même ainsi, Bateman et de nombreux autres scientifiques pensent qu’il est trop tôt pour abandonner l’hypothèse amyloïde.

“La pénicilline, une grande percée, a échoué ses deux premiers essais cliniques”, a déclaré Bateman. “Heureusement, les gens n’ont pas dit, oh, la théorie des antibiotiques est une mauvaise idée et nous devrions y renoncer.”

Indices d’un avantage

Bateman est encouragé par les résultats d’études récentes sur les médicaments anti-amyloïdes, même ceux qui n’ont pas empêché le déclin cognitif.

Le gantenerumab, par exemple, semble retarder plusieurs changements cérébraux associés à la mort des cellules cérébrales, dit-il.

Et le médicament expérimental lecanemab a semblé ralentir la perte de mémoire et de réflexion dans une étude portant sur près de 1 800 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer au stade précoce, selon un déclaration du fabricant du médicament.

De nombreuses études sur les médicaments anti-amyloïdes ont peut-être échoué parce qu’ils ont été administrés à des personnes qui avaient déjà des plaques amyloïdes dans le cerveau. À ce stade, dit Bateman, il n’est peut-être pas possible d’arrêter le processus qui finit par tuer les cellules cérébrales.

Bateman est donc optimiste quant au prochain essai de prévention, qui commencera le traitement beaucoup plus tôt.

“Ma prédiction est que cela fonctionnera, et cela fonctionnera de manière fantastique”, dit-il. “Si nous pouvons vraiment empêcher les plaques de commencer et de décoller et ces changements en aval, ma prédiction est que ces personnes n’auront jamais la maladie d’Alzheimer.”

L’étude de prévention est basée sur l’idée que lorsque l’amyloïde commence à s’accumuler, elle provoque une série de changements dans le cerveau, dit Dr Eric McDadeprofesseur de neurologie à l’Université de Washington qui supervisera l’expérience.

Ces changements comprennent l’apparition de substances toxiques tau les enchevêtrements à l’intérieur des neurones, la perte de connexions entre les neurones, l’inflammation et, finalement, la mort des cellules cérébrales impliquées dans la pensée et la mémoire.

“Ce que nous essayons de faire, c’est d’empêcher cette pathologie amyloïde de se développer en premier lieu”, déclare McDade.

Ce type de prévention, cependant, signifiera commencer le traitement bien avant l’apparition des symptômes.

“Au moment où quelqu’un présente des symptômes, nous savons maintenant qu’il a probablement eu de l’amyloïde dans son cerveau pendant une à deux décennies”, a déclaré McDade.

Ainsi, l’étude de quatre ans recrutera environ 160 personnes issues de familles avec maladie d’Alzheimer héréditaire dominante. Cette forme de démence est causée par des mutations génétiques rares et héréditaires qui provoquent le développement de la maladie d’Alzheimer à l’âge moyen, souvent dans la trentaine ou la quarantaine.

“Le plus tôt qu’ils peuvent venir est de 25 ans avant que nous prévoyions qu’ils commenceraient à développer des symptômes”, explique McDade. “Pour la plupart de ces familles, cela les place en fait dans la mi-vingtaine lorsque nous allons commencer ce procès.”

Comme l’étude précédente qui a échoué, celle-ci utilisera le médicament anti-amyloïde gantenerumab.

L’objectif à court terme est de s’assurer que les plaques amyloïdes n’apparaissent pas. Ensuite, les chercheurs chercheront à savoir si cela empêche l’apparition d’autres marqueurs des effets d’Alzheimer sur le cerveau.

L’un de ces marqueurs est la présence de enchevêtrements neurofibrillaires, une version toxique d’une protéine appelée tau qui forme des fils désorganisés à l’intérieur d’un neurone. Ces enchevêtrements internes perturbent la capacité d’une cellule à transporter des produits chimiques et des nutriments d’un endroit à l’autre et à maintenir des connexions avec d’autres cellules.

Un autre marqueur est l’atrophie cérébrale, un rétrécissement d’une ou plusieurs zones du cerveau causé par la perte de neurones et des connexions entre eux.

“Si nous empêchons la pathologie amyloïde de se développer et que ces autres marqueurs continuent de se développer et de se déployer”, déclare McDade, “ce serait l’une des meilleures façons de dire, écoutez, l’amyloïde n’est vraiment pas ce que nous devrions cibler.”