Les dernières avancées en matière de traitement du cancer du rein : ce qu’il faut savoir

rér. David McDermott a commencé à traiter les personnes atteintes d’un cancer du rein dans les années 1990. À l’époque, il dit que le pronostic de la plupart de ses patients atteints d’une maladie avancée était terriblement sombre. “Nous avions très peu d’options de traitement et la survie des patients était d’un an ou moins”, se souvient-il. “La radiothérapie et la chimiothérapie ont été essayées, mais elles n’ont pas fonctionné.”

Les choses ont commencé à changer lorsque les chercheurs ont découvert que cancers du rein étaient hautement « angiogéniques » par rapport à la plupart des autres formes de cancer, ce qui signifie que les tumeurs rénales sont riches en vaisseaux sanguins. Cette idée a soutenu le développement d’inhibiteurs de l’angiogenèse, un type de médicament qui coupe l’apport sanguin à ces tumeurs. “Ces médicaments ont été très efficaces en raison de la biologie qui est à l’origine de la plupart des cancers du rein”, explique McDermott, professeur de médecine à la Harvard Medical School et spécialiste du cancer au Beth Israel Deaconess Medical Center de Boston. L’espérance de vie a doublé – un grand bond en avant, mais qui laissait encore beaucoup de place pour une amélioration supplémentaire.

Une percée plus importante – qui, selon certains chercheurs sur le cancer, a révolutionné le traitement du cancer du rein – est arrivée il y a à peine dix ans. “La grande innovation qui a changé les choses a été les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires”, déclare McDermott. De nombreux cancers, y compris les cancers du rein, ont des défenses intégrées qui leur permettent de repousser les attaques du système immunitaire humain. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires aident à contrecarrer ces défenses. “Si vous considérez la défense d’une tumeur contre une attaque immunitaire comme du fil de fer barbelé, cette classe de médicaments d’immunothérapie vise à couvrir le fil de fer barbelé et à permettre au système immunitaire de faire son travail”, explique-t-il.

Les cancers du rein font partie des 10 cancers les plus fréquents chez les hommes et les femmes : environ 79 000 nouveaux cas seront diagnostiqués en 2022, selon l’American Cancer Society. Lorsque le cancer est diagnostiqué pour la première fois, plus de 20 % des patients ont déjà une maladie avancée, ce qui signifie que le cancer s’est propagé au-delà des reins. Même parmi ceux dont le cancer est confiné au rein et qui subissent une intervention chirurgicale, 30 % finiront par développer une maladie métastatique.

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire restent l’un des traitements primaires des cancers du rein, et les développements récents dans la science de ces médicaments restent une grande histoire dans les progrès du traitement. Mais ce n’est pas toute l’histoire. Ici, McDermott et d’autres experts ont décrit le paysage actuel des soins, y compris les dernières innovations.

Débrider le système immunitaire

Il y a trente ans, l’immunologiste américain Jim Allison a mené des recherches qui ont révélé l’existence de points de contrôle immunitaires. Plus précisément, lui et ses collègues ont découvert qu’une protéine à la surface des cellules T du système immunitaire agit comme un point de contrôle, ou un frein, pour empêcher une réponse trop zélée du système immunitaire.

Les travaux d’Allison ont conduit à la découverte que les cellules cancéreuses profitent de ces points de contrôle de manière à limiter ou à échapper aux protections intégrées du corps humain. Ces connaissances ont conduit à la création de médicaments qui ont changé le visage des soins contre le cancer, y compris pour les cancers du rein. “Les travaux du professeur Jim Allison ont ouvert le champ des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et d’autres thérapies immunitaires, ce qui a conduit à l’âge d’or de l’immunothérapie que nous connaissons actuellement”, déclare le Dr Nizar Tannir, oncologue et chercheur sur le cancer à l’Université. du Texas MD Anderson Cancer Center à Houston. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le premier inhibiteur de point de contrôle immunitaire pour le traitement du cancer du rein en 2015. Depuis lors, davantage de ces médicaments ont reçu l’approbation de la FDA. Ils ciblent les protéines CTLA-4, PD-1 et PD-L1 des cellules immunitaires qui peuvent limiter les attaques du système immunitaire contre les cellules cancéreuses.

Même parmi les personnes qui n’ont pas de cancer du rein métastatique, inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont maintenant testés comme thérapie après une chirurgie rénale. “Les patients atteints d’un cancer du rein confiné à l’organe subissent généralement une néphrectomie”, explique Tannir, faisant référence à une intervention chirurgicale qui implique l’ablation du rein. “En novembre dernier, la FDA a approuvé le pembrolizumab chez les patients présentant un risque élevé de rechute après une néphrectomie.” Cette approbation est intervenue après qu’un essai clinique a montré que les patients ayant reçu du pembrolizumab étaient significativement plus susceptibles d’être en vie et sans maladie deux ans après la chirurgie que ceux ayant reçu un placebo.

Alors que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont commencé comme thérapies de « deuxième intention », à n’utiliser qu’après l’échec d’autres traitements, ils sont de plus en plus utilisés comme thérapies de première intention. “C’est probablement la plus grande innovation des cinq dernières années”, déclare McDermott. L’un des aspects intéressants de la thérapie par point de contrôle immunitaire, explique-t-il, est que certains des patients qui répondent le mieux sont ceux qui ont les tumeurs les plus agressives. “C’est le contraire de ce que vous verriez avec la chimiothérapie, où les patients atteints de tumeurs plus indolentes en bénéficient souvent davantage”, dit-il. Pourquoi cela arrive-t-il? L’une des théories est que les cancers agressifs peuvent avoir une apparence très différente des tissus normaux, et ainsi le système immunitaire, une fois ses freins relâchés, est mieux à même de localiser et d’attaquer ces tumeurs. Étant donné que certains cancers du rein se développent rapidement, il peut être préférable de commencer le traitement par point de contrôle immunitaire le plus tôt possible. “En administrant l’immunothérapie tôt, comme traitement de première ligne, plus de patients ne meurent pas tôt”, dit-il.

Une autre avancée en immunothérapie consiste à utiliser des combinaisons de ces médicaments, soit les uns avec les autres, soit avec d’autres médicaments contre le cancer du rein, au lieu de les déployer seuls. À l’heure actuelle, McDermott dit qu’il est plus courant de combiner un seul inhibiteur de point de contrôle immunitaire avec l’ancienne classe de médicaments contre le cancer du rein (les inhibiteurs de l’angiogenèse). « Il s’agit d’une fusion de l’ancienne thérapie de première ligne – les médicaments ciblant les vaisseaux sanguins – avec la nouvelle thérapie de première ligne », dit-il. “Lorsque vous les associez, la plupart des avantages sont additifs, mais chez certains patients, ils peuvent également être synergiques.” En d’autres termes, les médicaments peuvent mieux fonctionner ensemble que l’un ou l’autre lorsqu’ils sont utilisés indépendamment.

Bien que l’utilisation de deux ou plusieurs inhibiteurs de points de contrôle immunitaires en combinaison soit moins courante, certaines combinaisons sont approuvées pour une utilisation aux États-Unis et en Europe. McDermott dit qu’il est un partisan de cette approche malgré le plus grand potentiel d’effets indésirables. “Bloquer deux de ces points de contrôle immunitaires au lieu d’un peut augmenter considérablement la réponse immunitaire à la fois à la tumeur et aux tissus normaux”, dit-il. “Il semble donc augmenter les chances de rémission de la maladie, mais cela augmente également les risques de toxicité.”

De combien ce risque de toxicité augmente-t-il ? Lorsqu’il prend un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, il estime qu’environ 1 patient sur 10 est obligé d’arrêter le traitement en raison d’effets secondaires, qui peuvent inclure des douleurs articulaires, un dysfonctionnement intestinal et d’autres symptômes débilitants. Ce taux double à 2 sur 10 lorsqu’une deuxième immunothérapie est ajoutée. Même sans devoir arrêter le traitement, les effets secondaires ont tendance à être plus graves lorsqu’une personne prend plusieurs immunothérapies. “Cela revient vraiment à la philosophie des objectifs appropriés de la thérapie”, dit-il. “La plupart des oncologues ne pensent pas que le cancer du rein est une maladie curable.” En conséquence, il dit qu’ils ont tendance à opter pour des combinaisons de médicaments avec un profil d’effets secondaires plus doux et de bons résultats à court terme. “Je dirais que les résultats à plus long terme sont meilleurs avec une combinaison d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, mais des essais comparatifs sont justifiés pour résoudre formellement cet important débat”, dit-il.

D’autres experts partagent son point de vue selon lequel des combinaisons de thérapies immunitaires peuvent offrir les meilleures chances de survie à long terme. “Si vous regardez la survie médiane 10 ans avant l’approbation du premier inhibiteur de point de contrôle immunitaire, les essais cliniques ont rapporté une survie globale médiane de 20 à 30 mois pour les patients atteints d’un cancer métastatique nouvellement diagnostiqué”, déclare le Dr Martin Voss, directeur clinique et spécialiste du cancer du rein. spécialiste au Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York. Citant les dernières recherches sur les traitements combinés utilisant des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, il affirme que la survie médiane est estimée à 50 mois ou plus pour la plupart des patients. “C’est donc presque le double de ce qu’il était, et un pourcentage beaucoup plus élevé de patients sont en mesure d’obtenir une rémission complète”, dit-il.

Ce dernier point fait allusion à un domaine fascinant de la recherche sur le cancer du rein. Pourquoi certains patients réagissent-ils si bien aux médicaments actuels – dans certains cas, le cancer est éradiqué – alors que d’autres non ? Les progrès réalisés dans le profilage des tumeurs et les biomarqueurs du cancer du rein – un terme fourre-tout pour les traits ou les caractéristiques du cancer – peuvent aider à résoudre ce casse-tête.

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Démasquer l’ennemi

Un thème majeur de la recherche sur le cancer – et pas seulement pour les cancers du rein – est la reconnaissance que la maladie est très variable. Voss dit que le cancer du rein se présente sous différentes « saveurs », ou sous-types moléculaires, qui aident les experts à comprendre comment le cancer évolue et pourquoi il peut répondre à différents types de traitement. En étudiant les biomarqueurs du cancer du rein, lui et d’autres experts espèrent pouvoir mieux prédire quels patients réussissent le mieux avec des médicaments ou des combinaisons de médicaments spécifiques.

“Certaines tumeurs semblent dépendre davantage de la modification du métabolisme de certaines manières, tandis que d’autres dépendent fortement de la vascularisation tumorale”, dit-il. Comprendre ces types de variations et leurs ramifications de traitement, et également identifier les moyens d’évaluer la présence de ces variations chez les personnes atteintes d’un cancer du rein, est essentiel pour améliorer les résultats. Les scientifiques étudient comment mieux gérer ces variations « pour faire correspondre les personnes avec le bon traitement », dit-il.

Les biomarqueurs rénaux et le sous-typage peuvent également aider à améliorer la science des thérapies ciblées (y compris immunothérapies) pour le cancer du rein. “Si vous comprenez ce qui se passe à la surface des cellules cancéreuses, vous pouvez administrer des thérapies beaucoup plus dirigées et obtenir une réponse immunitaire beaucoup plus puissante”, déclare Voss. Par exemple, les récepteurs antigéniques chimériques, ou CAR, sont des protéines d’ingénierie moléculaire conçues pour se lier à une cellule cancéreuse (mais pas à des cellules saines) et invoquer une réponse immunitaire. Bien qu’ils aient été utilisés avec succès pour d’autres cancers, ils n’ont fait leur entrée que récemment dans les essais cliniques sur le cancer du rein. “Tout le domaine retient son souffle pour ces résultats, que nous devrions avoir dans un an ou deux”, dit-il. Ceux-ci pourraient fournir un autre grand bond en avant dans le traitement du cancer du rein.

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Raison de plus pour être optimiste

Il se passe beaucoup plus de choses dans les soins du cancer du rein. McDermott dit qu’une autre avancée prometteuse implique une classe de médicaments connue sous le nom d’inhibiteurs du facteur inductible par l’hypoxie (HIF)-2α. HIF-2α aide les tumeurs cancéreuses à développer de nouveaux vaisseaux sanguins, à utiliser les nutriments plus efficacement et à s’adapter de manière à favoriser leur propagation et leur survie. Les inhibiteurs du HIF sont des médicaments qui peuvent bloquer tous ces ajustements. « Les premiers résultats de ces agents HIF-2α sont encourageants », dit-il. Pendant ce temps, il dit que de nombreuses nouvelles immunothérapies et thérapies ciblées sont également en développement.

En prenant une vue à 10 000 pieds, il semble que les bases du traitement ont été posées – et dans certains cas, construites de manière impressionnante – qui conduiront éventuellement à une rémission fiable pour la plupart des personnes atteintes de cancers du rein avancés. Déjà, des cancers autrefois mortels sont traités avec succès. À l’avenir, l’évolution du sous-typage du cancer et de la cartographie des biomarqueurs devrait contribuer à garantir que les patients reçoivent les médicaments les plus efficaces avec le risque le plus faible d’effets secondaires. Considérant à quel point l’image du traitement a changé au cours des cinq ou dix dernières années seulement, il y a des raisons de s’attendre à des progrès plus importants dans un proche avenir.

Comme le dit Tannir du MD Anderson, “Il y a plus d’espoir que jamais pour les patients d’avoir une meilleure survie, et même une rémission complète et durable avec un potentiel de guérison.”

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