Un traitement COVID décline : De nouvelles variantes surpassent la plupart des anticorps monoclonaux : Coups

Antonio Rapuano a reçu une perfusion d’un anticorps monoclonal pour traiter son COVID à Albano, en Italie, en 2021. De telles perfusions ont été des traitements efficaces pour le COVID pendant la pandémie, mais les médecins constatent maintenant que la plupart des anticorps monoclonaux ne fonctionnent plus contre les nouvelles variantes du SRAS- CoV-2.

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Antonio Rapuano a reçu une perfusion d’un anticorps monoclonal pour traiter son COVID à Albano, en Italie, en 2021. De telles perfusions ont été des traitements efficaces pour le COVID pendant la pandémie, mais les médecins constatent maintenant que la plupart des anticorps monoclonaux ne fonctionnent plus contre les nouvelles variantes du SRAS- CoV-2.

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Les anticorps monoclonaux étaient autrefois la vedette des traitements ambulatoires du COVID-19. Depuis qu’ils ont d’abord est devenu disponible en 2020 – avant même les premiers vaccins – plus de 3,5 millions de perfusions des protéines cultivées en usine ont été administrées à des patients aux États-Unis pour aider à réduire le risque d’hospitalisation.

Mais un à un, différents traitements monoclonaux ont perdu leur efficacité contre de nouvelles variantes du coronavirus. La montée en puissance des pilules antivirales Paxlovid au début de cette année a encore ébranlé leur attrait.

Maintenant, un nouveau vague de sous-variantes d’omicron qui sont les mieux encore pour esquiver les défenses actuelles du système immunitaire ont pris le dessus aux États-Unis. On s’attend à ce qu’elles éliminent le bebtélovimab, le dernier traitement par anticorps monoclonal contre le coronavirus. Bientôt, il rejoindra le bamlanivimab, le casirivimab, le sotrovimab et d’autres dans le cimetière des monoclonaux qui ciblaient autrefois les souches COVID passées jusqu’à ce qu’ils soient débordés par des variantes qui échappaient à leur protection.

“Les monoclonaux ont fait leur temps, comme le modèle T ou le biplan”, dit Carl Dieffenbachdirecteur de la Division du SIDA aux National Institutes of Health et chef du NIH’s Programme antiviral pour les pandémies“Maintenant, il est temps de passer à autre chose.”

Tout le monde n’est pas entièrement d’accord. Les monoclonaux sont toujours utiles, disent certains médecins, pour traiter une population vulnérable.

“Il y a des patients sévèrement immunodéprimés qui ne sont pas susceptibles de développer une réponse immunitaire au virus, même si vous les traitez avec des médicaments antiviraux”, explique le Dr. Raymond Razonable, un spécialiste des maladies infectieuses dans la division de transplantation à la clinique Mayo. “C’est le groupe qui va être le plus touché par l’absence de thérapies à base d’anticorps.”

De plus, de nouvelles recherches sont en cours pour développer de nouveaux types d’anticorps monoclonaux qui pourraient même résister à de nouvelles variantes.

Comment fonctionnent les monoclonaux – et à quoi ils sont confrontés

Les traitements par anticorps monoclonaux ont toujours eu une faiblesse majeure – ils sont facilement déjoués par les nouvelles souches de COVID. C’est un défaut qui est ancré dans leur fonctionnement.

Les anticorps monoclonaux sont des protéines cultivées en laboratoire qui complètent le système immunitaire de votre corps – qui, chez la plupart des gens, produit naturellement des anticorps pour chasser les menaces possibles à tout moment.

“Vous et moi et chaque être humain qui a un système immunitaire fonctionnel se promène avec probablement des milliards de molécules d’anticorps totalement différentes qui circulent simplement dans notre sang”, déclare Derek Lowe, chimiste et blogueur pour le journal. La science“Chacun de nous en a une suite totalement différente. Il y en a plus qu’il n’y a d’étoiles dans le ciel.”

Les minuscules protéines en forme de Y se cachent dans le sang à de faibles concentrations, “attendant et attendant jusqu’à ce qu’elles se heurtent à quelque chose auquel elles adhèrent très bien, et qu’elles trouvent leur âme sœur, en gros”, explique Lowe. Cette “âme sœur” est un antigène – une substance étrangère qui est entrée dans la circulation sanguine, comme une protéine bactérienne ou un virus ou un grain de pollen.

Une fois qu’un anticorps monoclonal a trouvé son âme sœur – dans le cas du COVID, une partie spécifique à la pointe du virus SARS-CoV-2 – il se lie à la surface de l’antigène. Ensuite, il envoie des signaux au système immunitaire, “comme hé, j’en ai un vivant”, dit Lowe.

Les anticorps les plus puissants peuvent arrêter le virus dans son élan simplement en se liant à lui. Par exemple, “si vous avez un anticorps qui adhère à la pointe de la protéine de pointe à l’extrémité commerciale du virus – le simple fait qu’il soit fermement collé à cela signifie que le virus ne peut pas infecter une cellule”, explique Lowe.

La protéine de pointe a été la cible de tous les traitements par anticorps monoclonaux qui s’attaquent au virus jusqu’à présent. Mais c’était une âme sœur volage, changeant avec de nouvelles variantes, laissant les anticorps monoclonaux à la dérive dans la circulation sanguine sans nulle part où se lier.

Les entreprises ont cessé de commercialiser ces monoclonaux. Le gouvernement fédéral a cessé de promettre de les acheter en quantité, ce qui en fait un pari plus risqué pour les entreprises.

“Il existe des anticorps, mais personne n’a les 200 millions de dollars pour les développer”, a déclaré Dieffenbach, citant les coûts qui incluent la production des anticorps, la réalisation d’essais et leur autorisation par la Food and Drug Administration. Certaines entreprises ont pensé que cela n’en valait pas la peine, pour un produit susceptible de devenir obsolète en quelques mois, dit-il.

Pour être clair, ce sont des traitements par anticorps pour un traitement ambulatoire. Il existe un autre type de traitement par anticorps monoclonaux pour les patients hospitalisés qui reste viable. Actemra, comme on l’appelle, n’est pas sensible à la mutation virale car il cible la réaction immunitaire de l’organisme au virus, plutôt que le virus lui-même.

Nouvelles orientations de la recherche et retour potentiel

Il pourrait encore y avoir de l’espoir pour les monoclonaux. Les fabricants de médicaments et les chercheurs des agences gouvernementales réorganisent maintenant la stratégie, à la recherche d’anticorps monoclonaux qui pourraient durer.

“Au départ, l’objectif était de trouver les anticorps les plus puissants”, explique Joshua Tan, chef de l’unité de biologie des anticorps au NIH. “Maintenant, il y a une prise de conscience que nous devons trouver des anticorps susceptibles de fonctionner non seulement contre le [current version of the] coronavirus, mais quoi qu’il arrive.”

Joshua Tan, chef de l’unité de biologie des anticorps au NIH.

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Dans son laboratoire de Rockville, dans le Maryland, Tan et les chercheurs qui travaillent avec lui recherchent des anticorps qui ciblent des parties du virus qui sont restées les mêmes sur plusieurs virus différents au sein de la grande famille des coronavirus. “Nous examinons d’autres parties de la protéine de pointe qui peuvent être plus cohérentes et plus difficiles à muter”, déclare Tan.

Pour y parvenir, les chercheurs du laboratoire de Tan prélèvent des cellules immunitaires dans le sang de patients qui se sont rétablis du COVID et les bombardent de minuscules pastilles de plastique recouvertes de protéines de pointe provenant de différents coronavirus plus anciens pour voir quelles cellules répondent. “Pas le [COVID] variantes, mais SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, MERS [etc.]”, précise la chercheuse post-doctorale Cherrelle Dacon. “Ce sont sept coronavirus différents, qui infectent tous les humains.”

Les cellules immunitaires qui réagissent à plusieurs coronavirus différents fabriquent des anticorps qui se lient à une partie de la protéine de pointe qui reste la même à travers eux.

C’est un processus laborieux : isoler cellules immunitaires individuelles, trouver ceux qui fabriquent des anticorps en réponse à diverses protéines de pointe – puis les utiliser pour fabriquer plus d’anticorps qu’ils peuvent développer, analyser et tester, pour déterminer à quoi ils se lient réellement sur le virus. Le processus prend environ trois à quatre mois à chaque cycle, dit Tan.

Tan dit que la bonne nouvelle est qu’ils ont trouvé des anticorps qui adhèrent à plusieurs coronavirus différents. Ils publié certains des résultats plus tôt cet été dans La science.

À droite : Tan tient une puce prête à être chargée de cellules immunitaires qui seront triées et testées contre différents virus. À gauche : L’écran du Beacon, une machine qui isole les cellules immunitaires individuelles afin que les chercheurs puissent tester celles qui répondent fortement à plus d’un coronavirus.

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Mais le problème auquel les chercheurs se sont heurtés est que les anticorps monoclonaux qu’ils ont trouvés ne sont pas si puissants. Tan dit qu’il semble y avoir un compromis – entre la façon dont un anticorps monoclonal contre le COVID-19 fonctionne et combien de temps il dure avant que le virus n’abandonne la cible de l’anticorps.

Une analogie : si le coronavirus avait des parties du corps humain (ce qui n’est pas le cas), les anciens monoclonaux très efficaces frappent carrément la protéine de pointe du virus sur le nez. En revanche, les nouveaux monoclonaux que Tan trouve tentent de l’attraper par l’aisselle. “L’un des problèmes semble être qu’il est plus difficile d’atteindre ces parties”, dit Tan, “qu’est-ce que le plus large, le moins puissant [antibodies] le besoin est que la protéine de pointe change de forme” afin qu’ils puissent l’attraper.

Tan travaille pour trouver des moyens de contourner ce compromis. Il dit que vous pouvez potentiellement modifier l’anticorps, en changer des parties pour augmenter sa puissance – un processus qui est largement théorique pour le moment et qui prendra un certain temps à se mettre en place.

Ainsi, alors que Tan et d’autres chercheurs travaillent sur la prochaine génération d’anticorps monoclonaux – ceux qui fonctionnent bien contre toutes sortes de coronavirus, peut-être même les futurs virus pandémiques – la nation entre dans une longue accalmie sans traitements par anticorps monoclonaux qui fonctionnent contre les souches dominantes du SRAS -CoV-2.

“La déception est là parce que vous perdez un très bon médicament”, déclare Razonable. “Mais vous vous concentrez sur les prochaines options. Le virus s’adapte, et nous nous adaptons également en fonction de ce dont nous disposons.”

Heureusement, alors que Tan et d’autres poursuivent le long jeu avec des anticorps, il existe d’autres traitements, comme les pilules Paxlovid et les infusions de remdesivir, qui fonctionnent toujours contre le COVID.

Et la recherche et le développement rapide de traitements par anticorps ont ouvert des possibilités au-delà du COVID. “Cela a amélioré la production de monoclonaux pour le cancer, pour les maladies immunologiques”, déclare Dieffenbach, “il sera plus facile de produire des monoclonaux à l’avenir grâce aux leçons tirées du SRAS-CoV-2. Rien n’a été gaspillé ici.”