Des amas de neurones humains transplantés chez des rats offrent un nouvel outil pour étudier le cerveau : clichés

Cette coupe transversale d’un cerveau de rat montre des tissus d’un organoïde cérébral humain fluorescent en vert clair. Les scientifiques disent que ces grappes implantées de neurones humains pourraient aider à l’étude des troubles cérébraux.

Laboratoire Pasca / Stanford Medicine

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Laboratoire Pasca / Stanford Medicine

Cette coupe transversale d’un cerveau de rat montre des tissus d’un organoïde cérébral humain fluorescent en vert clair. Les scientifiques disent que ces grappes implantées de neurones humains pourraient aider à l’étude des troubles cérébraux.

Laboratoire Pasca / Stanford Medicine

Les scientifiques ont démontré une nouvelle façon d’étudier des conditions telles que les troubles du spectre autistique, le TDAH et la schizophrénie.

L’approche consiste à transplanter un groupe de cellules cérébrales humaines vivantes d’un plat dans le laboratoire au cerveau d’un rat nouveau-né, une équipe de l’Université de Stanford rapports dans la revue La nature.

Le cluster, connu sous le nom d’organoïde cérébral, continue ensuite à se développer de manière à imiter un cerveau humain et peut permettre aux scientifiques de voir ce qui ne va pas dans une gamme de troubles neuropsychiatriques.

“C’est définitivement un pas en avant”, déclare Paola Arlotta, un éminent chercheur sur les organoïdes cérébraux de l’Université de Harvard qui n’a pas participé à l’étude. “Le but ultime de ce travail est de commencer à comprendre les caractéristiques de maladies complexes comme la schizophrénie, les troubles du spectre autistique, le trouble bipolaire.”

Mais l’avancée est susceptible de mettre certaines personnes mal à l’aise, dit le bioéthicien Inso Hyundirecteur des sciences de la vie au Museum of Science de Boston et affilié au Harvard Medical School Center for Bioethics.

“Les gens ont tendance à supposer que lorsque vous transférez les biomatériaux d’une espèce à une autre, vous transférez l’essence de cet animal à l’autre”, déclare Hyun, ajoutant que même les organoïdes cérébraux les plus avancés sont encore des versions très rudimentaires de un cerveau humain.

Franchir un obstacle scientifique

Le succès de la transplantation d’organoïdes du cerveau humain dans un animal vivant semble supprimer un obstacle majeur à leur utilisation comme modèles de maladies humaines. Il représente également l’aboutissement de sept années de travail supervisé par Dr Sergiu Pascaprofesseur de psychiatrie et de sciences du comportement à Stanford.

Les organoïdes du cerveau humain sont fabriqués à partir de cellules souches pluripotentes, qui peuvent être amenés à devenir divers types de cellules cérébrales. Ces cellules sont cultivées dans un récipient rotatif connu sous le nom de bioréacteur, qui permet aux cellules de former spontanément des sphères ressemblant à des cerveaux de la taille d’un petit pois.

Mais après quelques mois, les organoïdes cultivés en laboratoire cessent de se développer, explique Pasca, dont le laboratoire de Stanford a conçu la technique de transplantation. Les neurones individuels du cluster restent relativement petits, dit-il, et établissent relativement peu de connexions.

“Peu importe combien de temps nous les gardons dans un plat, ils ne deviennent toujours pas aussi complexes que les neurones humains le seraient dans un cerveau humain réel”, explique Pasca. C’est peut-être l’une des raisons pour lesquelles les organoïdes n’ont pas encore révélé grand-chose sur les origines des troubles neuropsychiatriques complexes, dit-il.

L’équipe de Pasca a donc entrepris de trouver un environnement pour les organoïdes qui leur permettrait de continuer à croître et à mûrir. Ils en ont trouvé un dans le cerveau de rats nouveau-nés.

« Nous avons découvert que le [organoid] croît, en l’espace de quelques mois, environ neuf fois en volume”, explique Pasca. “En fin de compte, il couvre environ un tiers de l’hémisphère d’un rat.”

Les cellules transplantées ne semblent pas causer de problèmes aux rats, qui se comportent normalement pendant leur croissance, dit Pasca.

“Le tissu de rat est simplement mis de côté”, dit-il. “Mais maintenant, vous avez également un groupe de cellules humaines qui s’intègrent dans les circuits.”

Les cellules humaines commencent à établir des connexions avec des cellules de rat. Pendant ce temps, les vaisseaux sanguins du rat commencent à fournir aux cellules humaines de l’oxygène et des nutriments.

Un lien vers les sens

L’équipe de Pasca a placé chaque organoïde dans une zone du cerveau du rat qui traite les informations sensorielles. Après quelques mois, l’équipe a fait une expérience qui suggérait que les cellules humaines réagissaient à tout ce que le rat ressentait.

“Lorsque vous stimulez les moustaches du rat, la majorité des neurones humains sont engagés dans une activité électrique qui suit cette stimulation”, explique Pasca.

Une autre expérience suggère que les cellules humaines pourraient même influencer le comportement d’un rat.

L’équipe a entraîné des rats à associer la stimulation de leurs cellules humaines à une récompense : un verre d’eau. Finalement, les rats ont commencé à chercher de l’eau chaque fois que les cellules humaines étaient stimulées.

Dans une dernière expérience, l’équipe de Pasca a entrepris de montrer comment les organoïdes transplantés pourraient aider à identifier les changements cérébraux associés à un trouble humain spécifique. Ils ont choisi Syndrome de Timothéeune maladie génétique très rare qui affecte le développement du cerveau de manière à provoquer des symptômes de troubles du spectre autistique.

L’équipe a comparé des organoïdes fabriqués à partir de cellules souches de personnes en bonne santé avec des organoïdes fabriqués à partir de cellules souches de patients atteints du syndrome. En laboratoire, les amas de cellules se ressemblaient.

“Mais une fois que nous avons transplanté et que nous avons regardé 250 jours plus tard, nous avons découvert que même si les cellules témoins se développaient de façon spectaculaire, les cellules des patients ne le faisaient pas”, explique Pasca.

Un meilleur modèle, avec des préoccupations éthiques

Les expériences montrent que l’équipe de Pasca a développé un meilleur modèle pour étudier les troubles du cerveau humain, dit Arlotta.

La clé semble être de fournir aux organoïdes transplantés des informations sensorielles qu’ils ne cultivent pas dans un plat, dit-elle, notant que le cerveau d’un nourrisson a besoin de ce type de stimulation pour se développer normalement.

“C’est ce que nous obtenons après notre naissance”, dit-elle, “surtout lorsque nous commençons à découvrir le monde et à entendre des sons, à voir de la lumière, etc.”

Mais à mesure que les organoïdes cérébraux ressemblent davantage à de véritables cerveaux humains, les scientifiques devront tenir compte des implications éthiques et sociétales de cette recherche, explique Arlotta.

“Nous devons pouvoir le regarder, le considérer, en discuter et l’arrêter si nous pensons que nous pensons un jour que nous sommes au point où nous ne devrions pas progresser”, dit-elle. “Je pense que nous sommes loin, très loin de ce point en ce moment.”

Même les organoïdes cérébraux les plus avancés n’ont rien, même de loin, comme les capacités d’un cerveau humain, déclare Hyun, qui a posté une vidéo conversation il avait avec Pasca pour coïncider avec la publication de la nouvelle étude.

Pourtant, de nombreuses discussions éthiques se sont concentrées sur la possibilité qu’un organoïde puisse atteindre une conscience de type humain.

“Je pense que c’est une erreur”, dit Hyun. “Nous ne savons pas exactement ce que nous entendons par” conscience de type humain “, et le problème le plus proche, le plus important, est le bien-être des animaux utilisés dans la recherche.”

Il dit que ce n’était pas un problème dans les expériences du laboratoire Pasca parce que les organoïdes ne semblaient pas nuire aux animaux ou modifier leur comportement.

Si les organoïdes du cerveau humain sont cultivés dans des cerveaux d’animaux plus grands et plus complexes, dit Hyun, les amas de cellules pourraient se développer de manière à faire souffrir les animaux.

“Ce qui m’inquiète”, dit-il, “c’est la suite.”